パンデミックの各側面を詳細に検討する一連の記事の最初の記事

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2021年に話題になったオリジナルの「スパルタカス」論文の著者の一人、「スパルタカス」による

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重症急性呼吸器症候群

この属には5つのウイルスがある ベータコロナウイルス ヒトに感染することが知られているウイルスには、OC43、HKU1、SARS-CoV、MERS-CoV、SARS-CoV-2などがあります。アルファコロナウイルス229EとNL63、ベータコロナウイルスOC43とHKU1は風邪を引き起こします。

SARS-CoV、MERS-CoV、そしてSARS-CoV-2は、風邪とは異なります。その症状は、風邪やインフルエンザのような症状から、肺炎、臓器不全、そして死に至る急性ウイルス性敗血症まで、多岐にわたります。

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（SARS-CoV）は、2002年から2004年にかけて東南アジアで大規模な流行を引き起こしました。この感染症は主に中国、香港、台湾、シンガポール、ベトナムの人々、そしてカナダの一部の医療従事者に影響を与えました。COVID-19と比較すると、この流行は非常に小規模でした。世界中で約8100～8400人の感染者と約XNUMX人の死者が出ました。

2002年、中国広東省で最初のSARS症例が確認されました。ウイルスの肺症状の重篤さから、当局はすぐに注目を集め、可能な限りの患者治療と隔離に着手しました。多くの患者は延命のため人工呼吸器を装着され、大量のメチルプレドニゾロンが投与されました。生存者の中には、この最後の手段による治療によって、ステロイド誘発性骨壊死など、長期的な健康問題を抱えることになった人もいました。

九龍のアモイガーデンズ・アパートメントでは、配管を通じてウイルス粒子が各部屋間で拡散し、数百人がSARSに感染しました。住人が浴室の床排水トラップを空にしたまま放置していたことが原因です。 人間の排泄物に含まれるエアロゾル化したウイルス粒子がアパートに舞い上がる、彼らをうんざりさせました。

SARSはコウモリから始まり、その後ハクビシンに感染し、人獣共通感染症として人間に感染したと考えられています。しかし、 真の起源は不明のまま現れたのと同じくらい早く完全に消滅し、2004年以降は新たな症例は確認されなかった。

2012年に最初の症例が 中東呼吸器症候群 サウジアラビアでMERSが検出されました。これはコウモリから始まり、ラクダ、そしてヒトへと感染したと考えられています。MERSは致死率の高い疾患で、致死率は約30%ですが、幸いなことに非常にまれであり、この死亡率は監視不足による過大評価である可能性があります。MERS-CoVはSARS-CoVとは異なる宿主侵入受容体、すなわちアンジオテンシン変換酵素4（ACE4）ではなくジペプチジルペプチダーゼ2（DPP2）を利用します。これが、MERS-CoVのいくつかの独特な特性に寄与している可能性があります。 対して 病原性。

SARS-CoVは、COVID-2の原因ウイルスであるSARS-CoV-19と構造的にも遺伝的にも非常に類似しています。どちらのウイルスも、乾いた咳、筋肉痛、発熱、倦怠感といった共通の症状を引き起こします。COVID-19では、下痢、嘔吐、味覚・嗅覚の喪失も報告されています。COVID-19に感染した人の大半は、これらの症状が約19週間で治まりますが、多少の衰弱は残りますが、それ以外は健康で生きられます。重症化すると、SARSとCOVID-19はどちらも、免疫反応の不調と過剰な過剰反応により、敗血症、肺炎、非定型ARDS、臓器不全、そして死に至る可能性があります。COVID-XNUMXには、後ほど説明する非常に特異な病理学的特性もあります。

SARSの後遺症はCOVID-19の後遺症と非常によく似ています。2021年には、COVID-19の「ロングホーラー」、つまり「ロングCOVID」に苦しむ人々について、メディアが頻繁に言及しました。科学者はこの状態をPASC（長期COVID）と呼んでいます。 COVID-19の急性期後遺症この症状は、SARSを研究した人にとっては目新しいものではありません。2002年から2004年の流行期におけるSARS生存者の多くは、肺線維症やウイルス感染後筋痛性脳脊髄炎/慢性疲労症候群（ME/CFS）などの長期的な後遺症に苦しみました。実際、これらの人々の中には数年間にわたりME/CFSを経験し続けた人もおり、生存者の中には2010年代に入ってもSARSの後遺症に悩まされていたと報告した人もいます。

メディアは、いわゆる「ロングCOVID」が何か不可解なものであるかのごとく報じた。しかし、それは違う。これはSARSのようなウイルスのよく知られた一面であり、 10年以上にわたり科学文献で認められている.

SARS-CoVも血管疾患を引き起こす兆候がありました。SARS-CoV-2と同じ侵入受容体を共有するため、SARS-CoVは血管内皮組織をほぼ同様に攻撃すると考えられます。2005年にまで遡るいくつかの論文では、 SARS-CoVのいくつかの特徴は血管炎に似ていると説明される.

COVID-19はなぜ科学者をこれほどまでに驚かせたのか？ICENIで経験的に観察したのは、 ブランクスラット主義 研究者の間では、私たちのようにSARSの病理学を詳しく調べて手がかりを探そうと時間を割いた人はほとんどいませんでした。それどころか、COVID-19は全く新しいものとして扱われ、長年にわたる非常に価値のあるSARS研究は、全く新しい研究へと突き落とされてしまいました。

COVID-19という名称自体が誤解を招くものだったという議論もある。もしこの病態がSARS-2と呼ばれていたら、科学者や医師たちは研究を加速させるためにSARSの病理学をもっと詳しく調べようとしたかもしれない。しかし、彼らは全くのゼロから研究を始めた。このため、丸19年間、人々は頭を悩ませていた。COVID-XNUMXとは一体何だったのだろうか？

国民の中には、メディアの報道にパニックに陥った人もいれば、ロックダウンやその他の過酷な管理措置に当然ながら憤慨した人もいましたが、そもそもこのウイルスが何なのか、なぜ人々をこれほどまでに病気にするのか、全く分かっていませんでした。中には騙されたのではないかと疑い始めた人もいました。多くの人は、このウイルスで亡くなった人を知りませんでした。一方、一次情報源の学術誌をざっと調べただけでも、この病気とその観察された特性に関する何千、何万もの論文が継続的に発表されていることがわかります。メディアは一貫して正確かつ率直に報道できず、COVID-19は無害なインフルエンザと天然痘の中間のようなものだという、極めて二極化した印象を人々に抱かせています。不誠実な報道や曖昧な当局者に動揺するあまり、ウイルスが実際に存在するのかどうかさえ確信が持てない人もいます。

真実はその中間くらいだ。インフルエンザではないが、天然痘でもないのは確かだ。

天然痘といえば、人類は数千年もの間、この恐るべき致死性、厄介性、そして容貌を損なわせる病と共存してきました。散発的に流行を引き起こし、何百万人もの命を奪ったにもかかわらず、私たちは意図的に経済を麻痺させ、失業や絶望死に苦しむ人々を放置したり、子供たちの口から食料を奪ったりすることはありませんでした。天然痘に対処するための合理的な防疫措置はいくつかありましたが、ほとんどの場合、私たちはただ普段通りの生活を送り、自然の成り行きに任せていました。

当然のことながら、現代医学の実践はこれに反しています。だからこそ、様々な病気に対処するために、何千種類もの薬、ワクチン、その他の対策が存在するのです。しかし、COVID-19に対する狂乱的で無秩序、そして社会経済に甚大な被害をもたらす過剰反応は、それ自体多くの疑問を提起しています。つまり、政治家、ジャーナリスト、そして億万長者たちに、医療行為を行うふりをする権利は一体何なのでしょうか？

毎日、ビル・ゲイツのような饒舌な論客が次々と現れ、私たちはそれに迎えられます。科学者や医師はごくわずかですが、彼らは自分たちの気まぐれに合わせて生活様式を大きく変えるよう強要し、一方で一般の人々に、公式見解に反する人々を避けるよう指示しています。フォーブス誌のイーサン・シーゲルは、次のように大胆に述べています。 「自分で調査する」 COVID-19に関しては。

これは多くの人にとって理にかなっているように思える。結局のところ、ほとんどの人は、疫学やウイルス学を独力で理解するために必要な知識を備えていない。しかし、それは本質的な問題ではない。ここでの真の疑問は、もしあなたが した COVID-19について独自に研究したことはありますか?

SARS-CoVの-2

SARS-CoV-2は、エンベロープを持つプラス鎖RNAウイルスで、約29.8キロベースという巨大なゲノムを持っています。個々のSARS-CoV-2ビリオンはほぼ球形で、幅約120ナノメートルです（参考までに、一般的なヒトの髪の毛の太さは約80,000万～100,000万ナノメートルです）。コロナウイルスは、走査型電子顕微鏡で観察すると、表面から突出したスパイクタンパク質の「ハロー」が見えることから命名されています。

国立感染症研究所（NICD）臨床検体からの重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-COV-2）の分離・培養能力

化学・工学ニュース – 新型コロナウイルスの29種類のタンパク質について何が分かっているか？

SARS-CoV-2は29,000つの構造タンパク質（上）を持つ。ウイルスエンベロープを形成するEタンパク質とMタンパク質、ウイルスのRNAゲノムに結合するNタンパク質（詳細は図示せず）、そしてヒト受容体に結合するSタンパク質である。ウイルスゲノムは29塩基以上で構成され、5種類のタンパク質をコードしている（下）。非構造タンパク質は12つの長いポリペプチドとして発現し、長い方のポリペプチドはウイルスの主要プロテアーゼによって切断される。このタンパク質群には、主要プロテアーゼ（NspXNUMX）とRNAポリメラーゼ（NspXNUMX）が含まれる。

ウイルス粒子は、S（スパイク）、E（エンベロープ）、M（メンブレン）、N（ヌクレオカプシド）という4つの構造タンパク質から構成されています。ウイルスが細胞に感染する方法は、スパイクタンパク質をヒト細胞表面の受容体に結合させ、ウイルス膜と細胞膜を融合させるか、エンドサイトーシスによってウイルスを細胞内に取り込むかのいずれかです。このプロセスにより、ウイルスゲノムを含むコイル状のNタンパク質が細胞内に放出され、細胞のタンパク質合成機構を乗っ取って、より多くのウイルス粒子を生成します。

コロナウイルスはまた、細胞内に二重膜小胞を生成し、細胞小器官のような役割を果たし、ウイルスタンパク質の工場として機能します。

教員レビュー – SARS-CoV-2による膜リモデリング – 二重エンベロープウイルス複製

レプリカーゼ複合体は、ウイルスの二本鎖RNAを含む二重膜小胞（DMV）上に存在します。nsp3およびnsp4を含むウイルスタンパク質の小さなサブセットの発現は、ヒト細胞においてこれらのDMVの形成を誘導するのに十分であり、両タンパク質が宿主膜をこのような構造に変形させることを示唆しています。本稿では、DMVの形成について考察し、コロナウイルスによって誘導されるその他の膜リモデリングプロセスの概要を示します。

一部のコロナウイルスは風邪を引き起こすため、COVID-19は完全に誇張された、風邪の変装だと思い込む人もいます。しかし、すべてのコロナウイルスが同じ性質を持っているわけではなく、サルベコウイルスは例外なく厄介なウイルスです。

COVID-19 症状

COVID-19は医学文献で「多彩な症状」を示すと説明されていますが、これは症状が多岐にわたることを言い換えただけです。実際、症状があまりにも多岐にわたるため、他の様々な病気と類似し、診断を困難にしています。

以下は、COVID-19 に起因する多くの兆候と症状のリストです。

• 乾いた咳
• 発熱
• 頭痛
• 身体の痛み
• 息切れ/低酸素症
• 肺炎とARDS
• 血の塊を吐く
• 下痢
• 嗅覚や味覚の喪失、または嗅覚や味覚の変化
• 髄膜脳炎
• 発作（まれ）
• 自律神経障害
• ストローク
• 心臓発作
• 肺水腫
• 肺塞栓症
• 肺線維症
• 心筋の炎症
• 腎不全
• 腸出血
• 発疹
• 紫斑病
• 一過性の網状皮斑
• 糖尿病性ケトアシドーシス
• 睾丸痛
• 敗血症
• 多臓器不全

これは包括的なリストではありません。

ほとんどの人は、このすべてに驚愕するでしょう。たった一つのウイルスが、これほど多様な症状を引き起こすことができるのでしょうか？厳密に言えば、可能です。特に、ほとんどの症状を引き起こしているのはウイルスそのものではないからです。患者自身の免疫システムがウイルスに騙され、自分の体に反抗してしまうのです。この点については、後のセクションで詳しく説明します。

稀に敗血症に進行した場合、COVID-19は非常に重篤で生命を脅かす病気となり得ます。症状は多岐にわたるため、最初は診断が難しい場合があります。血液検査を行うまでは診断が難しいのです。COVID-19は、非常に特異な検査結果と関連しています。

• 酸素飽和度 <2%
• Dダイマーの上昇
• C反応性タンパク質の上昇
• IL-6およびTNF-αの上昇
• プロカルシトニン正常（プロカルシトニン値の上昇は重篤な疾患を示唆する可能性がある）
• AST/ALTの上昇
• LDH値の上昇
• プロトロンビン時間の上昇
• トロポニンの上昇
• クレアチンホスホキナーゼの上昇
• 血小板減少症
• 好中球増加症
• リンパ球減少症
• フェリチン血症
• 低カリウム血症
• アルブミン尿症
• 血尿

診断検査の結果にこの症状が見られ、咳と低酸素症または肺炎の症状がある場合は、ほぼ間違いなくCOVID-19です。肺のCTスキャンとすりガラス陰影の観察で確定診断できますが、肺に外見的な症状が見られなくても、まれな「無症候性低酸素症」を呈する患者もいます。

COVID-19の臨床経過と死亡率

SARS-CoV-2に感染後、潜伏期は約5～2日です。症状発現後、さらに5～7日間は風邪やインフルエンザのような症状が続きます。感染者の大半はこの時点で症状が治まりますが、持続的な嗅覚障害や味覚障害などの軽度の後遺症が残る場合もあります。運の悪い少数の感染者では、8～10日目頃に重度の過炎症へと進行し、これが10～11日間ほど続きます。症状発現から症状の消失、あるいは死亡までの期間は、さらに21～2日間の潜伏期間を経て、最長で約5日間かかる場合があります。

医療の最前線 – COVID-19の臨床経過と治験中の治療法に関する最新の知見

COVID-19は、感染時（ステージI）に始まり、時に肺病変（ステージII、低酸素血症の有無を問わず）へと進行し、そして頻度は低いものの全身性炎症（ステージIII）へと進行する、19つの明確なステージに分けられます。私たちは、診断検査と併せて病状の進行段階をモデル化するだけでなく、年齢、併存疾患、臨床症状、病状の進行を考慮し、薬剤の種類や治療法を提案する治療アルゴリズムも作成しました。本論文は、COVID-XNUMXの個別化治療に関する、エビデンスに基づいた初めての推奨事項を提示するものです。

SARSのパンデミックが進行中の期間中の死亡率の算出が非常に難しいのは、この病気の経過の長さによるものです。SA​​RSは波のように感染が広がります。亡くなる人がいる一方で、感染し始めたばかりの人もいる、といった具合です。死亡率を正確に集計する唯一の方法は、アウトブレイクが終息するまで待ってから集計することです。それでもなお、COVID-19の死亡率に関するデータは豊富にあります。

疫学において、ある病気の死亡率を調べる際に用いられる主要な指標は2つあります。それは、症例致死率（CFR）と感染致死率（IFR）です。CFRは、ある病気の確認された症例数を死亡者数で割ったものです。IFRは、ある病気による感染者総数を死亡者数で割ったものです。ある病気の死亡率を測るのにCFRが用いられることが多いのは、多くの感染者が監視を逃れているためです。IFRは、本質的にはその病気の真の「死亡率」を示す数値であるにもかかわらず、ほとんどの場合、大まかな推定値に過ぎません。

COVID-19の場合、IFRは約0.23～0.27%で、年齢や併存疾患によって重症度に大きな差があります。つまり、平均すると、感染者1人中434人から1人中370人が死亡することになります。若く健康な人の場合、死亡率はこれよりもはるかに低くなります。これは天然痘とは異なり、死に至るものではありません。むしろ、そうではありません。ほとんどの人は生き延びる可能性があります。

血清学的データから推定したCOVID-19の感染致死率

61件の研究（推定値74件）と0.02件の予備的な全国推定値を調査対象とした。血清学的陽性率の推定値は53.40%から0.00%の範囲であった。感染致死率は1.63%から0.00%の範囲で、補正値は1.54%から51%であった。19地点におけるCOVID-0.27感染致死率の中央値は0.23%（補正値0.09%）であった。COVID-19による人口死亡率が世界平均（118万人あたり0.20人未満）未満の地点では致死率は118%、500万人あたり19～0.57人の地点では500%、19万人あたり70人を超える地点では0.00%であった。 0.31歳未満の人では、感染による死亡率は0.05%からXNUMX%の範囲で、粗中央値と補正中央値はXNUMX%でした。

年齢はCOVID-19の罹患率と死亡率に非常に大きな影響を与える要因であり、平均年齢の高い裕福な国と、若者が多く高齢者が少ない貧しい国との間でパンデミックの深刻さに大きな差が生じている。

Nature – SARS-CoV-2の年齢別死亡率と免疫パターン

対照的に、多くのヨーロッパ諸国では​​、高齢者の死亡率が予想よりも高いことが観察されています（図）。 4aこれは、COVID-19関連の死亡例の大部分が介護施設での発生に起因すると報告されていることと一致しており、多くの高所得国でこれらのコミュニティが経験している大きな負担を浮き彫りにしている。22,23.

病気の重症度は、さまざまな合併症、特に内皮機能障害や肺疾患などによって大きく異なります。

CDC – COVID-19重症化リスクを高める基礎疾患：医療従事者向け情報

全体的に見ると、COVID-19 の重症度は平均的には低い傾向にあります。

病因

SARS-CoV-2は、アンジオテンシン変換酵素2（ACE1）やニューロピリン78など、複数のエントリーレセプターを介してヒト細胞に感染します。GRP2、TMPRSS2、ヘパラン硫酸もその一因です。しかし、主要なエントリーレセプターはACEXNUMXです。

アンジオテンシン変換酵素 2 (ACE2) は、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系 (RAAS) の一部です。RAAS は、血液量、血管緊張、さまざまな血管の炎症反応や組織修復反応を調整するホルモン フィードバック制御システムです。

このシステムが体内で機能する仕組みは、肝臓のアンジオテンシノーゲンが腎臓のレニンによって分解され、不活性なアンジオテンシン I が生成され、これがさらにアンジオテンシン変換酵素によって処理されて、アンジオテンシン II として知られる AT2 受容体作動薬になります。次に、アンジオテンシン変換酵素 2 は、アンジオテンシン II を MAS 受容体作動薬であるアンジオテンシン 1-7 に分解してブレーキをかける働きをします。AT2 受容体と MAS 受容体は反対の作用があります。AT2 受容体は血管収縮作用があり、炎症や酸化ストレスを促進します。一方、MAS 受容体は血管拡張作用と抗炎症作用があり、細胞増殖を促進します。基本的に、高血圧の人は血管収縮ホルモンをその反対の血管拡張ホルモンに変える ACE2 が体内でより多く発現します。

RAASと循環器系は密接に関係しているため、血管内皮細胞と周皮細胞はACE2酵素を大量に発現しています。生物学に馴染みのない方には少し説明が必要です。遺伝子はタンパク質の設計図です。細胞によっては、正しく機能するために必要な要素として、特定の遺伝子を他の細胞よりも多く発現しています。これらの遺伝子によって生成されるタンパク質の多くは細胞の細胞膜に埋め込まれ、膜結合タンパク質として知られています。これらは、細胞外から細胞内へのシグナルの中継や、特定の分子が膜を選択的に通過できるようにするなど、重要な機能を担っています。血管内皮細胞（EC）の表面に存在するアンジオテンシン受容体とアンジオテンシン変換酵素は、そのような膜結合タンパク質のXNUMXつです。

ACE2は実際には、血管内皮細胞と周皮細胞、気道と腸管上皮細胞、脳の星状細胞、腎尿細管と有足細胞、精巣の精管など、体内のさまざまな細胞型で発現しており、これがSARS-CoV-2がこれらすべての組織で広範囲に親和性を示す理由であると考えられます。

SARS-CoV-2 が細胞に感染する方法は次のとおりです。

SARS-CoV-2スパイクは構造変化を起こし、スパイクの三量体頭部が伸長してACE2に引っ掛かり、しっかりと固定されます。細胞表面膜貫通プロテアーゼセリン2（TMPRSS2）がこれらの頭部を切断し、その下にあるタンパク質の「茎」サブユニットを露出させます。この茎サブユニットは伸長ラダーのように展開し、細胞膜に埋め込まれます。その後、折り畳まれて細胞とウイルスを引き寄せ、融合させます。

SARS-COV-2 は、さまざまな細胞株、特に気道上皮細胞を侵入口として利用します。

免疫ネットワーク – 気道上皮細胞へのSARS-CoV-2感染

ACE2の主な役割は、血圧と血管収縮を制御するレニン-アンジオテンシン系のアンジオテンシンの成熟である（23ACE2は心臓、血管、腎臓、食道、回腸、結腸、上気道と下気道、角膜、肝臓、胆嚢、精巣に発現しています（12しかし、他の臓器と比較すると、気道におけるACE2の遺伝子またはタンパク質の発現量は低い（12, 24）。しかし、SARS-CoV-2の侵入は、呼吸器ウイルスが感染を開始するための最初の入り口である気道の受容体（ACE2、TMPRSS2、またはカテプシンBとカテプシンL [CatB/L]）の発現に依存しており、上気道における受容体の分布はウイルスの感染性を高めます（12ACE2はもともと、SARS-CoVやインフルエンザウイルスなどの呼吸器ウイルス感染における急性肺損傷において保護的な役割を果たしています（25, 26, 27).

嗅上皮支持細胞も侵入口の一つであり、これらの細胞の感染や損傷がCOVID-19患者の嗅覚障害の一因となっている可能性がある。

Cell – 死亡したCOVID-19患者におけるSARS-CoV-2が呼吸器と嗅粘膜を攻撃するが、嗅球は攻撃しない様子を可視化

嗅覚障害はCOVID-19の一般的な症状であり、しばしば唯一の症状である。嗅覚障害につながる一連の病態生物学的イベントの発症は依然として不明である。今回我々は、呼吸器粘膜と嗅粘膜、そして嗅球全体のサンプルを内視鏡的に採取するための、死後ベッドサイド外科手術を開発した。我々の85症例コホートには、SARS-CoV-19感染後数日で死亡したCOVID-2患者が含まれており、複製中のウイルスを捕捉することができた。嗅粘膜では支持細胞が主要な標的細胞型であることを発見した。嗅覚ニューロンへの感染の証拠は見つからず、嗅球の実質も同様に影響を受けなかった。したがって、SARS-CoV-2は神経向性ウイルスではないと思われる。 COVID-19では、支持細胞からの一時的なサポート不足が一過性の嗅覚障害を引き起こすと仮説を立てています。感染しなくても、嗅覚ニューロンは影響を受ける可能性があります。

胃粘膜上皮細胞も侵入経路として考えられますが、COVID-19が経口・糞便経路で伝染するのか、あるいは血流を通じて消化管に感染するのかはまだ確認されていません。

免疫学の最前線 – COVID-19による消化管感染症の病因とメカニズム

しかし、SARS-CoV-2が糞口感染経路で感染するかどうかは依然として議論の的となっている。感染性ウイルスは腸管組織から分離されたが、糞便検体からは分離されなかった（16ジョンらは、細胞培養分離法によって糞便サンプル中に生存可能なSARS-CoV-2が存在することを直接証明できなかった（17便中にウイルスRNAの高コピー数が検出されても、感染性ウイルスの排出や病気の伝染を意味するものではない（18呼吸器系感染は明確に遮断されなかったため、糞口感染による感染経路を特定することは困難である。糞便中のウイルス量はヒトへの感染に十分な量だろうか？排泄されたウイルスは環境中にどれくらいの期間残存するのだろうか？糞便中に排出されたウイルスは、感染拡大のリザーバーとなる可能性のある動物に感染する可能性があるのだろうか？感染拡大の際、腸管が最初の感染部位となるのだろうか？それとも、ウイルスは呼吸器系や他の組織から腸管に広がるのだろうか（18)? これらはすべて、より具体的な実験的実証が必要です。

血管内皮にはACE2受容体が大量に存在するため、ウイルスは体内に侵入すると血管に強い親和性を示す。実際、ウイルスは血管を朝食のように食べようとし、ウイルス血症と敗血症を引き起こす。

ヨーロッパ心臓ジャーナル – COVID-19は結局のところ、内皮疾患である

COVID-19を肺炎と特徴づける初期の特徴づけには、内皮機能障害という概念が組み込まれている。I型およびII型肺胞上皮細胞と肺胞マクロファージへの初期感染が感染の開始に関与することは疑いの余地がないが、内皮機能障害は、肺におけるSARS-CoV-2の継続的な破壊に確実に寄与している。内皮バリア機能障害は、肺胞腔におけるタンパク質蓄積、体液貯留、そして血液の酸素化障害に寄与する可能性がある。IL-1刺激は、内皮の完全性の守護者と呼ばれるVEカドヘリンを減少させる。この知見は、サイトカインストームが毛細血管漏出に直接関連し、進行したCOVID-19が呈する成人呼吸器症候群（ARDS）の病態悪化につながることを示している。33,47 内皮の血栓形成促進性と抗血栓性のバランスの乱れは、確かに血栓症に寄与する可能性がある。 現場の COVID-19.48で起こるのと同じように、肺血管系でも起こります。XNUMX 白血球が組織へ移動するための内皮のゲートウェイ機能の障害は、明らかに肺炎に関与しています。

慢性の内皮機能不全は、血管収縮因子と血管拡張因子のバランスに悪影響を及ぼし、動脈硬化やアテローム性動脈硬化につながる酸化ストレスを促進するなど、多くの望ましくない作用を引き起こします。しかし、COVID-19の敗血症は、 急性 内皮機能障害。すでに慢性の内皮機能障害（メタボリックシンドロームなど）がある場合は、さらに症状が悪化します。

ACE2にはもう一つの機能があり、血管作動性ペプチドであるブラジキニンの類似体であるdes-Arg9-ブラジキニン（DABK）を不活性化します。ブラジキニンとカリクレイン-キニン系はRAASと密接に関連していますが、その機能はまだ十分に解明されていません。

SARS-CoV-2感染は、ACE2と融合してダウンレギュレーションを起こすことで、血清中のdes-Arg9-ブラジキニン濃度を上昇させ、「ブラジキニンストーム」を引き起こすと考えられています。

AJH – サイトカイン/ブラジキニンストームの比較：高血圧とCOVID-19の関係とは？

新たなブラジキニンストーム理論は、肺上皮細胞におけるアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）の減少が、ブラジキニン類似体であるdes-Arg9-BKを正常範囲内で分解できないことの重要性を強調しています。ACE2とブラジキニンはどちらもレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系の既知の構成要素であり、現在、SARS-CoV-2の病態生理に独自に結び付けられています。

ブラジキニンとその受容体は遺伝性血管性浮腫として知られる症状に関係しており、この症状はフィラジールと呼ばれる極めて高価な薬剤（3,800回2ドル）で治療される。フィラジールはイカチバントとして知られる選択的ブラジキニンBXNUMX受容体拮抗薬を含む溶液のブランド名である。

SARS-CoV-2には、他にも多くの厄介なトリックが隠されています。Eタンパク質と3aタンパク質はカルシウムイオンチャネルとして機能すると考えられており、これは他のコロナウイルスと共通する特徴です。コロナウイルスは適切に複製するために、細胞内のカルシウム濃度を高くする必要があります。これはコロナウイルスのライフサイクルにおいて非常に重要な部分です。

進化、医学、公衆衛生 - カルシウムをめぐる対立とCOVID-19治療

最近のいくつかの研究で、カルシウムチャネル遮断薬（CCB）、特にアムロジピンとニフェジピンの使用が新型コロナウイルス感染症（COVID-2019）による死亡率を低下させることができるというエビデンスが得られています。さらに、低カルシウム血症（血清中のイオン化カルシウム値の低下）は、COVID-19の重症度と強い正の相関関係にあることが示されています。抗ウイルス療法としてのCCBの有効性と、低カルシウム血症と死亡率の正の相関性は、他の多くのウイルスでも実証されています。私たちはこれらの知見を、カルシウム代謝をめぐるウイルスと宿主の進化的葛藤、および病理、ウイルス操作、または病原体に対する宿主防御としての低カルシウム血症という文脈で評価します。低カルシウム血症は宿主防御であるという仮説を支持するかなりのエビデンスがあります。実際、低カルシウム血症は、ウイルス感染細胞におけるカルシウム代謝の阻害を介して、CCBと同様に抗ウイルス効果を発揮する可能性があります。 CCB と低カルシウム血症の有効性を扱う前向き臨床研究は、COVID-19 や他のウイルスの病原性と治療に関する新たな知見をもたらすはずです。

これらのタンパク質をビロポリンとして利用し、細胞内にカルシウムを導入することで、ウイルスは複製を加速させることができますが、その代償として細胞に深刻なストレスを与えます。細胞内カルシウム濃度の上昇は、細胞における活性酸素種の生成と密接な関係があります。

酸化還元生物学 – カルシウムとROS：相互作用

カルシウムは、細胞内外シグナル伝達カスケードに関与する重要なセカンドメッセンジャーであり、細胞の生死の決定において重要な役割を果たしています。Ca2+シグナル伝達ネットワークは、細胞膜上および細胞内ストアにおける緩衝液、ポンプ、交換輸送体の作用により、幅広いダイナミックレンジで機能する細胞プロセスを様々な方法で制御します。カルシウムシグナル伝達経路は、活性酸素種（ROS）などの他の細胞シグナル伝達システムと相互作用します。当初は好気性代謝の潜在的に有害な副産物と考えられていましたが、現在では、様々な細胞内システムによって毒性レベル未満で生成されるROSが、成長や細胞死を含む様々な細胞プロセスに関与するシグナル伝達分子として作用することが明らかになっています。カルシウムシグナル伝達システムとROSシグナル伝達システムの相互作用を示唆する証拠が増えており、これは細胞シグナル伝達ネットワークの微調整に重要な意味を持つと考えられます。しかし、いずれかのシステムの機能不全は、他方のシステムに影響を及ぼし、様々な疾患の発症に寄与する可能性のある有害な影響を増強する可能性があります。

ブラジキニン受容体も、同じ経路によって酸化ストレスを促進する能力を持っています。これらのGタンパク質共役受容体はホスホリパーゼCの活性を刺激し、細胞内カルシウム経路の活性を促進し、ウイルス複製と酸化ストレスの両方を増強します。

ブラジキニンは血管内皮細胞におけるホスホリパーゼCガンマ2のチロシンリン酸化およびブラジキニンB1受容体への結合を刺激する

これらはまた、核因子κB（NF-κB）などの転写因子活性の強化によって炎症を促進するミトゲン活性化タンパク質キナーゼ（MAPK）を刺激します。

また、ブラジキニン受容体はシクロオキシゲナーゼ（COX）経路の活性を高めることでプロスタグランジン濃度を上昇させます。極度の酸化ストレス下では、COX経路中のアラキドン酸が酸化されてイソプロスタンへと変化します。イソプロスタンは酸化的に生成されるプロスタグランジン様化合物であり、非常に炎症性です。

PLOS One – ブラジキニンB2受容体とドーパミンD2受容体がヒト内皮細胞における酸化ストレス、炎症反応、アポトーシス過程に及ぼす影響

内皮機能障害は、幅広い心血管疾患の特徴であり、酸化ストレスや炎症と関連することが多い。我々は以前、細胞内シグナル伝達に依存して細胞応答を調節する可能性のある、ブラジキニン受容体2（B2R）とドーパミン受容体2（D2R）間の機能的ヘテロ二量体の形成を報告した。本研究では、これらの受容体が、内皮細胞における酸化ストレス、炎症、アポトーシスに関わるプロセスの調節に協力的影響を及ぼすことを初めて示した。特異的D2R作動薬であるスマニロールは、炎症誘発性のB2R活性化ペプチドであるブラジキニンによって誘発される活性酸素種の過剰な産生を減少させることが示された。この効果は、抗酸化酵素の活性変化と内皮型一酸化窒素合成酵素のリン酸化増加を伴い、NO産生の増強をもたらした。結果として、B2RおよびD2Rアゴニストによる内皮細胞の共刺激は、インターロイキン-6およびエンドセリン-1の放出を阻害し、Bcl-2、Bcl-xL、Bax、およびカスパーゼ3/7活性といったアポトーシスマーカーの発現を調節しました。これらの観察結果はすべて、D2RアゴニストがB2Rを介して誘導される酸化促進作用、炎症促進作用、およびアポトーシス促進作用を打ち消し、最終的に内皮機能を著しく改善することを示唆しています。

...

さらに、BKは患者のF2-イソプロスタンの放出を増加させ、ヒト血管系に強力な酸化促進反応を引き起こす可能性がある[13].

一酸化窒素合成酵素のリン酸化の増加は、一見すると有益であるように思えるかもしれない。 他の多くの機能の中でも一酸化窒素は、スーパーオキシドなどの活性酸素種を除去する働きがあります。しかし、これは内皮型一酸化窒素合成酵素がその補因子であるテトラヒドロビオプテリン（BH4）と結合している場合にのみ機能します。

IUBMB Life – 一酸化窒素合成酵素におけるテトラヒドロビオプテリン

一酸化窒素合成酵素（NOS）は、L-アルギニンからメッセンジャー分子である一酸化窒素（NO）を生成するための重要な酵素です。NOS酵素は、NO合成の補因子としてテトラヒドロビオプテリンを必要とします。NOSはこの補因子を使用する数少ない酵素の一つであるだけでなく、NOS触媒機構におけるテトラヒドロビオプテリンの役割は他の酵素とは異なります。NOSの触媒サイクルにおいて、テトラヒドロビオプテリンはラジカル種を形成し、これが再び還元されるため、各NO合成サイクルの後に効果的に再生されます。本レビューでは、NOS酵素の構造、機能、および触媒機構におけるテトラヒドロビオプテリンの役割に関する最新の知見をまとめます。

実のところ、一酸化窒素はSARS様コロナウイルスに対して抗ウイルス作用を持つことが判明しました。スパイクタンパク質のパルミトイル化（言い換えればパルミチン酸の付加）を阻害し、これはACE2との融合に先立つ必須のステップです。

医学 – 一酸化窒素：COVID-19の重症化における見逃された要因？

まず、NOは新生発現したスパイク（S）タンパク質のパルミトイル化を減少させ、Sタンパク質とその相同受容体であるアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）との融合に影響を与えます。次に、ウイルスへのNO処理は、ウイルス複製の初期段階におけるウイルスRNA産生を減少させました。これは、SARS-CoV-1のOrf1aにコードされているXNUMXつのシステインプロテアーゼへの影響によるものと考えられます（図6).

このことから、COVID-19が糖尿病、高血圧、肥満のある人、そして高齢者でより重症化しやすい理由がすぐに分かります。これらのグループにはすべて共通点があります。それは、慢性的な内皮機能不全と一酸化窒素の合成低下（および／または活性酸素との反応による消費増加）、そしてその結果生じる酸化還元平衡の問題です。

薬理学の最前線 – メタボリックシンドロームの血管への影響：げっ歯類モデル、内皮機能障害、そして最新の治療法

メタボリックシンドロームの併存疾患に対する現在の治療法は、血管内皮機能不全における一酸化窒素と活性酸素種のシグナル伝達を標的としています。メタボリックシンドロームは、内臓脂肪の増加、血圧、耐糖能障害、脂質異常症を特徴とします。これらの併存疾患はそれぞれ、活性酸素種（ROS）の増加と一酸化窒素（NO；経路は黒で示されています）の減少によって血管内皮機能不全を引き起こします。ROSは増加します。 、 ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（NADPH）酸化酵素および炎症性アディポカインの増加、ならびにスーパーオキシドディスムターゼ（SOD）の減少。これにより、内皮型一酸化窒素合成酵素（eNOS）の産生が減少する。 、 2つの重要なメカニズム：L-アルギニンの変換と可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）の活性の低下。eNOSの解離が起こる。 、 eNOS活性をさらに低下させる4つのメカニズム[テトラヒドロビオプテリン（BH5）と2'-AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）の不活性化]。シクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）活性の上昇は、血管収縮性プロスタノイド（PGF2a、プロスタグランジンF2α、TXA2、トロンボキサンA2）の産生を促進し、プロスタサイクリン（PGI1）の産生を減少させる。ROSは、他の内皮由来収縮因子（ET-1＝エンドセリン-5、XNUMX-HT＝セロトニン、PE＝フェニレフリン）の産生も促進する。

しかし、ここには大きな落とし穴があります。細胞内Ca2+経路の活性と酸化ストレスを増加させる複数のイベントが存在することは既に明らかになっています。したがって、これらの細胞はNADPHオキシダーゼを介して大量のスーパーオキシドを産生することになります。

スーパーオキシドと一酸化窒素が反応すると、ペルオキシナイトライトと呼ばれる有害な窒素ラジカルが生成されます。ペルオキシナイトライトは、内皮型一酸化窒素合成酵素が一酸化窒素を生成するために必要なBH4補因子を破壊します。これが起こると、eNOSは分離し、一酸化窒素の代わりにスーパーオキシドを過剰に生成し始めます。これがフィードバックループを引き起こします。スーパーオキシドと一酸化窒素は反応してペルオキシナイトライトを形成し、ペルオキシナイトライトはeNOS中のテトラヒドロビオプテリン補因子を破壊します。eNOSはスーパーオキシドを生成し、スーパーオキシドは一酸化窒素と反応します。この悪循環は、内皮型一酸化窒素の枯渇と有害なラジカルの増殖につながります。

eBioMedicine – COVID-19患者における酸化ストレス誘発性内皮機能障害と血管内一酸化窒素の減少

内皮細胞の酸化ストレスとそれに伴うNOバイオアベイラビリティの低下は、ICU入院中のCOVID-19患者における内皮機能不全の病因となる可能性が高いと考えられます。入院中のCOVID-19患者において、NOバイオアベイラビリティと酸素化パラメータの間に相関が認められています。これらの結果は、SARS-CoV-2感染時に生じる特異的な内皮細胞の酸化ストレスをより深く理解するための、方向性を定めた研究の緊急の必要性を浮き彫りにしています。

通常、これは問題ではありません。体は酵素を使って活性酸素（ROS）を分解するなど、ROSに対処する手段を持っています。しかし、SARS-CoV-2はそれらの酵素を無効化します。

Nature – SARS-CoV2によるNRF2シグナル伝達の抑制は、4-オクチルイタコン酸とジメチルフマル酸の強力な抗ウイルスおよび抗炎症活性を明らかにする

SARS-CoV2感染の制御に重要な宿主因子または経路を特定するために、COVID-19患者の肺生検のトランスクリプトーム解析を含む公開されているトランスクリプトームデータセットを、差次的発現解析を用いて解析した。14ここでは、RIG-I受容体やToll様受容体シグナル伝達などの炎症経路や抗ウイルス経路に関連する遺伝子がCOVID-19患者のサンプルに豊富に含まれている一方で、NRF2依存性抗酸化応答に関連する遺伝子は同じ患者で抑制されていました（図）。 1a – cNRF2誘導遺伝子がSARS-CoV2感染中に抑制されるという事実は、19人のCOVID-XNUMX患者から得られた肺剖検のトランスクリプトーム解析に基づく別のデータセットの再解析によって裏付けられました（Desai et al.15） （イチジク。 1dさらに、SARS-CoV2感染中にNRF2経路が抑制されることは、NRF2誘導性タンパク質であるヘム酸化酵素1（HO-1）およびNAD（P）Hキノン酸化還元酵素1（NqO1）の発現がSARS-CoV2に感染したVero hTMPRSS2細胞で抑制されたのに対し、STAT1やIRF3などの標準的な抗ウイルス転写因子の発現は影響を受けなかったというin vitro実験によって裏付けられました（補足図）。 1これらのデータは、SARS-CoV2がNRF2抗酸化経路を標的としていることを示しており、NRF2経路がSARS-CoV2の複製を制限することを示唆しています。

Nrf2活性がSARS-CoV-2の複製を抑制するメカニズムは既に知られています。Nrf2経路は活性酸素（ROS）を分解し、内皮細胞の健康状態を回復させます。その結果、一酸化窒素（NO）が大量に放出され、ウイルスのスパイクを直接抑制します。酸化ストレスを促進し、抗酸化経路を抑制することは、ウイルス自身の進化上の利益です。

SARS-CoV-2も インターフェロンを抑制し回避する、およびそのNタンパク質 NLRP3インフラマソーム活性を直接促進する。 また、 オートファジーに関連する遺伝子経路をアップレギュレーションし、ミトコンドリアと小胞体のストレスを促進する そしてその後のカルシウム放出を促進する。SARS-CoV-2はまた 顕著な合胞体形成.

一言で言えば、これは混沌です。

結果

これは、かなり特異な一連の出来事を引き起こします。損傷を受けた細胞はサイトカインと活性酸素種（ROS）を放出し始めます。DAMPsとも呼ばれる損傷関連分子パターンの蓄積は、隣接する細胞がパターン認識受容体（PRR）を介してこれらのストレス信号を検知する原因となります。PRRは、細胞表面にある小さな煙探知機のようなもので、これらの危険信号を特異的に感知します。これにより、これらの細胞は活性化されます。 アプリ環境に合わせて 転写因子を生成し、サイトカインを放出し始める、などなど。

煙のないところに火はない。巡回中の白血球がこの信号を感知し、激怒する。本当に激怒する。

免疫システムは一般的に2つの部分に分けられます。自然免疫システムと獲得免疫システムです。自然免疫システムの目的は、獲得免疫システムが引き継ぎ、抗体によって病原体を中和するまで、病原体を抑制することです。

好中球とマクロファージに関しては、「抑制する」という言葉では少々控えめな表現です。好中球は、文字通り過酸化水素や漂白剤（つまり、悲劇的なことに活性酸素の増加）を作り出す破壊酵素で、病原体を変性させて破壊しようと、その領域に自爆攻撃を仕掛けます。マクロファージは、その後に残された恐ろしい汚れを一掃します。

通常、細胞は脂質過酸化と膜破壊（フェロプトーシスおよびパルタナトスによる細胞死を誘発する）から、グルタチオンペルオキシダーゼなどの酵素を用いて好中球の積極的な活性によって自己防衛します。これらの酵素は過酸化水素を水に分解し、脂質ヒドロペルオキシドを対応するアルコールに変換します。しかし、SARS-CoV-2はNRF2経路を抑制するため、GPXは無効化され、代わりに脂質ヒドロペルオキシドが蓄積し始めます。 体はこれらの酸化脂質に対して自己抗体を形成する鉄を異物と認識し、炎症が制御不能に陥ります。高フェリチン血症と、過酸化水素と遊離鉄の形でフェントン試薬が増殖すると、ヒドロキシラジカルが形成され、組織に深刻な損傷を与えます。

プロセスは次のようになります。

1. SARS-CoV-2 は、細胞内のカルシウムの放出を極度に促進すると同時に、Nrf2 も抑制します。
2. 細胞は極度のストレスを受けます。小胞体とミトコンドリアのストレスが優勢になります。
3. スーパーオキシドが大量に生成されます。
4. スーパーオキシドは一酸化窒素と反応してペルオキシナイトライトを生成します。
5. ペルオキシナイトライトは一酸化窒素合成酵素を切り離します。
6. 一酸化窒素合成酵素はより多くのスーパーオキシドを放出します。
7. スーパーオキシドディスムターゼはスーパーオキシドから過酸化水素を生成します。
8. ミエロペルオキシダーゼは過酸化水素と塩化物イオンから次亜塩素酸を生成します。
9. グルタチオンペルオキシダーゼはこれを解毒できません。
10. 次亜塩素酸が鉄を剥離し始めます。
11. 遊離鉄、過酸化水素、スーパーオキシドは、ハーバー・ワイス反応とフェントン反応によってヒドロキシルラジカルを生成します。
12. ヒドロキシルラジカルは脂質を酸化して、フェロプトーシス、パルタナトス、酸化脂質に対する自己抗体の形成を引き起こします。
13. 免疫システムはフィードバック ループに入り、このプロセスから DAMP を検出し、より多くの ROS でその領域を攻撃します。
14. 敗血症と死。

本質的に、損傷のほとんどは好中球の過剰な活動によって引き起こされます。

IJBS – 活性酸素種とミエロペルオキシダーゼを巻き込んだ多重ヒット仮説がCOVID-19の臨床的悪化と致死率を説明する

さらに、COVID-19の特徴である浸潤好中球はミエロペルオキシダーゼ（MPO）を放出し、サイトカインの増加や次亜塩素酸（HOCl）、スーパーオキシド（O2•-）、過酸化水素（H2O2）などの活性酸素（ROS）の生成につながるいくつかの経路を活性化する可能性があります。 22–24特に、HOClはヘモグロビンのヘム結合部位でO2と競合するだけでなく、ヘムの分解を引き起こし、遊離鉄（Fe2+）を放出します。遊離鉄はフェントン反応を起こし、反応性の高いヒドロキシラジカル（•OH）を含む様々な活性酸素（ROS）を生成します。 23–27COVID-19の重症例で観察される病態生理のもう一つの可能​​性は、血管拡張の主要な媒介因子である一酸化窒素（NO）の減少である。 28, 29.

これは、被験者が急性敗血症を患うまで正のフィードバック ループで進行し、その結果、内皮機能不全が促進され、血管の内側を覆うグリコカリックスが損傷し、毛細血管から肺への漏出が始まり、同時に血液化学が乱れ、凝固障害が促進され、赤血球から酸素が排除されます。

COVID-19に感染した患者は、今頃は顔が青ざめ、敗血症のため肺に小さな血栓が溜まり、活性酸素種の放出が激しいため赤血球が酸素を運ぶことができない状態で救急外来に運ばれてくる。

そもそも酸化ストレスとは何でしょうか?

活性酸素種は、価電子が欠けている原子または分子です。そのため、活性酸素種は「不幸」な状態になります。たとえ周囲の物質から電子を奪わなければならないとしても、できるだけ早くその電子を補充しようとします。この電子交換のプロセスは、酸化還元反応、あるいは略してレドックスと呼ばれます。

ミトコンドリアは体内で酸化還元反応の主要な場所の一つですが、それだけではありません。他にも多くの場所があります。

生体内では酸化還元反応が常に起こっています。ミトコンドリア内でATPを生成する電子伝達系は生命活動に不可欠ですが、そこには酸素が関わっています。酸素は、厳密に言えば、それ自体がかなり反応性が高く、有害な元素です。例えば、鉄をテーブルの上に置いておくと、少し水がかかっただけでも酸化鉄が発生します。つまり、錆びるのです。

人間も錆びることがあります。体内では、活性酸素種が脂質、DNA、その他私たちの体を構成する物質と反応し、それらの分子が酸化的に変化した分子を生成します。体はこれを非常に嫌がります。体内の様々な酸化分子は、免疫システムによって異物として扱われます。それらは非自己、つまりゴミとみなされるのです。

サプリメントや健康食品に含まれる抗酸化物質については、おそらく聞いたことがあるでしょう。しかし、抗酸化物質が実際にどのような働きをするのかについては、あまり詳しくは説明されていません。抗酸化物質は、ラジカルが細胞壁や遺伝物質といったより重要な分子から電子を奪わないように、ラジカルに電子を犠牲的に提供する分子です。

かつて、著名な化学者ライナス・ポーリングは、酸化ストレスが脂質とDNAに継続的なダメージを与えていることを発見し、ビタミンCサプリメントの強力な支持者となりました。彼は、ビタミンCがこうしたダメージを軽減すると信じていたからです。しかし、体内の酸化ストレスは単なる破壊的な力ではありません。様々な形態の活性酸素種や活性窒素種が、体内の分子シグナル伝達経路によって実際に利用され、選択的かつ予期せぬ方法で様々な活動を引き起こします。いずれにせよ、バランスの取れた食事から摂取するような抗酸化物質が体内に十分にある限り、細胞自身の保護酵素がROSレベルを抑制し、恒常性を維持します。

多臓器不全

COVID-19は肺の血管を損傷するだけではありません。体中のあらゆる血管や重要な臓器にも損傷を与えます。

COVID-19は、消化管に感染する腸疾患として現れることがあります（これがCOVID-XNUMXの検査に「肛門ぬぐい液検査」という概念の由来です）。

世界消化器病学ジャーナル – COVID-19 と消化管: 感染源か、それとも SARS-CoV-2 感染後の炎症プロセスの単なる標的か?

報告されているように、SARS-CoV-2感染は主に呼吸器系に影響を与えるが[32]、呼吸困難、乾いた咳、鼻づまりから呼吸不全に至るこの新型コロナウイルスは、消化管でも発見される可能性がある[33さらに、SARS-CoV-2のRNAは便から分離されています。ウイルスのヌクレオカプシドタンパク質は、レーザー走査共焦点顕微鏡によって十二指腸および直腸の腺上皮細胞で観察できます。これらの結果は、このウイルスが消化管で活動していることを示す証拠となります。34].

COVID-19は腎不全を引き起こす可能性がある：

JAMA – COVID-19感染患者と非感染患者における退院後の急性腎障害と長期腎機能の評価

急性腎障害（AKI）は、新型コロナウイルス感染症（COVID-2019）で入院した患者によく見られ、COVID-19による入院患者の24%～57%、COVID-19患者の集中治療室入院患者の61%～78%で報告されています。1–7 COVID-19に感染していない患者と比較して、COVID-19に感染した患者はより重度のAKIを発症し、透析の必要性が高まり、入院中の腎臓回復期間が短くなる。2 これにより、慢性腎臓病 (CKD) の発症リスクや既存の CKD の進行リスクが高まる可能性があります。8

COVID-19は膵島と脂肪細胞に感染し、新たな糖尿病の発症につながる可能性がある。

NEJM – 新型コロナウイルス感染症における新規発症糖尿病

COVID-19と糖尿病の間には双方向の関係があります。糖尿病はCOVID-19の重症化リスクの上昇と関連しています。一方で、COVID-19患者では、新規発症の糖尿病や、既存の糖尿病に伴う重篤な代謝合併症（糖尿病性ケトアシドーシスや高浸透圧症など）が観察されており、これらの合併症には極めて高用量のインスリン投与が必要となります。1-3 糖尿病のこれらの症状は臨床管理上の課題をもたらし、COVID-19関連糖尿病の複雑な病態生理を示唆しています。

自然 – SARS-CoV-2はヒトの内分泌膵臓と外分泌膵臓の細胞に感染し、複製する

感染関連糖尿病は、ウイルスに関連するβ細胞の破壊の結果として発生する可能性があります。臨床データでは、新型コロナウイルス感染症（COVID-2）を引き起こす重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2019）がグルコース恒常性を阻害することを示唆していますが、SARS-CoV-19が膵臓組織に感染できるという実験的証拠は不足しています。本研究では、SARS-CoV-2が体外および体内でヒト外分泌膵臓および内分泌膵臓の細胞に感染することを示しています。ヒトβ細胞がウイルス侵入タンパク質を発現し、SARS-CoV-2が培養されたヒト膵島に感染して複製することを実証しました。感染は、β細胞中のインスリン分泌顆粒数の減少やグルコース刺激によるインスリン分泌の障害など、形態学的、転写学的、機能的変化に関連しています。 COVID-2感染者の全身剖検において、19名の患者全員において、膵臓外分泌細胞、およびβ細胞マーカーNKX2陽性でランゲルハンス島に近接する細胞にSARS-CoV-6.1ヌクレオカプシドタンパク質が検出されました。本データは、ヒト膵臓がSARS-CoV-2感染の標的であることを示しており、COVID-19患者に観察される代謝調節異常にはβ細胞感染が寄与している可能性を示唆しています。

細胞代謝 – 急性COVID-19における高血糖は、インスリン抵抗性とSARS-CoV-2による脂肪組織の感染性によって特徴付けられる

SARS-CoV-2に感染し高血糖を呈する人は、入院期間が長くなり、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）を発症するリスクが高まり、死亡率も上昇する。しかしながら、COVID-19における高血糖の病態生理学的メカニズムは十分に解明されていない。本論文では、COVID-19の状態とは無関係に、ARDSの患者では高血糖が同様に多くみられることを示す。しかし、ARDSとCOVID-19を併発する患者では、グルココルチコイド治療とは無関係に、インスリン抵抗性が高血糖の主な原因であり、膵β細胞不全が優勢なCOVID-19ではないARDSの患者とは異なる。糖調節ホルモンのスクリーニングにより、COVID-19患者のアディポネクチンレベルが低いことが明らかになった。SARS-CoV-2に感染したハムスターは、脂肪組織において強力な抗ウイルス遺伝子発現プログラムとアディポネクチン発現の減少を示した。さらに、SARS-CoV-2が脂肪細胞に感染できることを示しました。これらのデータを総合すると、SARS-CoV-2が脂肪組織の機能不全を引き起こし、インスリン抵抗性および急性COVID-19の有害転帰を促進する可能性があることが示唆されます。

COVID-19には神経学的症状も現れる。

Nature – COVID-19の急性期後の神経学的影響：不平等な負担

COVID-19の急性期および亜急性期における神経学的問題の有病率は35～85%である（表 1)3,4,5認知障害や記憶障害、頭痛、嗅覚・味覚障害、筋肉痛などが一般的に報告されています。急性神経学的診断には、脳症、せん妄、脳血管疾患、発作、神経障害、ミオパチーなどがあります。報告頻度は低いものの、異常運動、精神運動興奮、失神、自律神経機能障害などが報告されています。急性脱髄性脳脊髄炎、急性壊死性脳症、急性炎症性脱髄性多発神経炎、自己抗体が疑われる神経症状などの感染随伴性合併症は、小規模な後ろ向き研究で報告されていますが、その有病率に関するデータは依然として不十分です。

「COVID Toe」という言葉を初めて聞いた時、多くの人が嘲笑しましたが、実際には末端の小さな毛細血管の内皮損傷です。

アメリカ病理学ジャーナル – COVID-19血管症：内皮損傷の間接的なメカニズムに関する証拠の増加

凍瘡（COVID-19）またはCOVID-19足指と呼ばれる皮膚疾患は、微小血管損傷に関連しており、小児および若年成人で診断されています。これらの病変の生検では、内皮腫脹を伴う内皮炎、内皮下リンパ球浸潤、リンパ球性血管炎、微小血栓症が明らかになっています。21

つまり、これは単なる肺炎ではないということだ。

COVID-19の治療方法（あるいは治療されていない方法）

この病気の標準的な治療は笑止千万だ。

ピーター・マカロー氏によると、COVID-19の標準的な処置は、早期の外来治療を一切行わないことです。インフルエンザのような症状を訴え、COVID-19に感染しているのではないかと心配して救急外来に来た患者は、帰宅して安静にするように言われ、何も処方されません。

敗血症で顔面蒼白で再入院すると、ほぼ即座にうつ伏せにされ、挿管され、デキサメタゾンのステロイド点滴が投与され、場合によっては凝固障害に対処するためにヘパリンなどの抗凝血剤も投与されます。さらに、抗ウイルス薬（手遅れです。ウイルスは既に消滅しており、敗血症に過ぎません）やその他の無駄な治療も行われますが、これらは患者の免疫系を活性化させ、悪循環を引き起こす重度のDAMPsの蓄積には全く効果がありません。

低酸素組織への挿管と酸素の導入は、虚血再灌流障害の生理学を模倣する。つまり、 脂質過酸化を促進する すべての ROS の前駆体である O2 を細胞に供給することで、酸化ストレスを軽減します。 ヒポキサンチンとコハク酸の分解により、より多くのスーパーオキシドが放出されるその結果、脂質過酸化、DAMPの蓄積、好中球動員などが促進され、組織に深刻な損傷を与えます。ROSはこれらの組織をステロイド不応性にするため、ステロイドは効かなくなります。

COVID-19は、ブラジキニン濃度を乱し、過剰な単球由来肺胞マクロファージの形成を促進するため、乾いた咳と肺線維症を引き起こします。血管の内壁を攻撃して毛細血管の漏出を促進し、多くの白血球が感染部位に集まるため、肺炎、ARDS、敗血症、臓器不全、凝固障害、血管性浮腫を引き起こします。膵島を損傷し、脂肪細胞を再プログラムするため、糖尿病を引き起こします。皮膚のさまざまな部分に酸素化された血液を供給する小さな毛細血管を攻撃するため、皮膚症状を引き起こします。腎尿細管と足細胞の細胞が血管と同様にACE2を発現するため、腎不全を促進します。脳卒中、心臓発作、肺塞栓症は、積極的な血液凝固を引き起こすためです。繰り返しますが、その異常な特徴の多くは、血管への攻撃に直接起因しています。 COVID-19が引き起こすと報告されている、いわゆる「サイレント低酸素症」でさえ、肺の生理学に関連するものではなく、循環器系または血液化学の問題としてより正確に説明することができます。

逸話として、この件について話し合ったある看護師は、彼の患者が両足を膝から下切断しなければならなかったと言っていました。COVID-19の影響で両足にひどい血栓ができ、血流が完全に途絶えてしまったのです。

私が目にしたもう一つの逸話的な報告は、ニューヨークに住む10代のヒスパニック系男性のケースです。医師たちは凝固障害と出血のバランスを取ろうと必死に抗凝固薬の投与量を調整していましたが、彼は苦しみ、悲惨な死を遂げました。最終的に、彼は腸から出血し、亡くなりました。

基本的に、これらの患者に対して彼らが行っていることは、彼らが深刻な低酸素状態にあり、急性ウイルス性敗血症を患っているという事実がなければ、何もしないよりも悪いものとなるでしょう。

COVID-19の治療方法

実にさまざまな方法があります。

1. まず第一に、皮肉ではなく、 予防的な食事と運動バランスの取れた微量栄養素を豊富に含む食事、ジョギング、十分な日光浴は、血管内皮機能不全と慢性的な酸化ストレスを改善し、血管をより健康で若々しく保つのに役立ちます。これにより一酸化窒素レベルが上昇し、免疫システムのバランスが整い、COVID-19に感染した場合でも敗血症を発症する可能性が低くなるだけでなく、ウイルスの複製も抑制されます。さらに、寿命を延ばし、健康問題全般を軽減するという追加のメリットもあります。
2. ダイエットサプリメント。 N-アセチルシステインとグリシン グルタチオンのレベルを上昇させ、維持するのに役立ち、セレンと一緒に、グルタチオンペルオキシダーゼにROSと脂質ヒドロペルオキシドを解毒するために必要な基質を提供します。 ビタミンDは細胞から余分なカルシウムを排出するのに役立ちますNADPHオキシダーゼの活性を低下させ、SARS-CoV-2の複製に必要な細胞内カルシウムを欠乏させます。 クルクミン Nrf2 活性化因子であり、GPX 活性を高めます。 ケルセチン レスベラトロールはどちらも強力な抗酸化物質です。 アポシニンクツキパウダーの主成分の1つであるは、強力な抗酸化物質で、好中球の活動を緩和し、ミエロペルオキシダーゼによる次亜塩素酸の生成を減らし、炎症性サイトカインの活動を減らすことが知られています。
3. 食事中の硝酸塩 および 吸入一酸化窒素これはウイルスのスパイクタンパク質を阻害するのに役立つ可能性があります。
4. 予防的抗ウイルス薬カレトラ、レムデシビル、イベルメクチン、HCQといった抗ウイルス薬のほとんどは、主に曝露後予防（POST）として投与されるべきです。なぜなら、COVID-19のウイルス量は、症状が数日間続くとほぼゼロにまで減少するからです。しかし、実際にはそうではありません。臨床試験で実際に行われているのは、敗血症を患い、体内にウイルスが残っていない人に抗ウイルス薬を投与し、抗ウイルス薬は効果がないと主張することです。これは基本的に科学的に詐欺です。さらに、レムデシビルとカレトラは実際にはかなり毒性が強いのです。
5. TMPRSS2阻害剤カモスタットメシル酸塩は、TMPRSS2 によるスパイクの切断および活性化を防ぐ可能性があります。
6. コルヒチンとアロプリノール痛風治療薬の再利用。ヒポキサンチンのキサンチンへの分解と尿酸の生成を阻害することで、酸化ストレスと脂質過酸化を軽減します。
7. ニフェジピンやアムロジピンなどのカルシウムチャネル遮断薬SARS-CoV-2は複製にカルシウムを必要とし、過剰な細胞内カルシウムは酸化ストレスを引き起こします。
8. デフェロキサミンなどの鉄キレート剤制御されていない遊離鉄はヒドロキシラジカルの形成を促進し、炎症誘発性および酸化誘発性が極めて高くなります。
9. メチレンブルーこれにより、過剰なブラジキニンの影響が打ち消される可能性があります。
10. 抗酸化作用を持つ再利用医薬品。 ブデソニド, ファモチジン、ジフェンヒドラミン, フルボキサミン これらはいずれも、典型的な効果に加え、実際には抗酸化作用があります。さらに、前述のペプシドやベナドリルなどのヒスタミン遮断薬は、COVID-19におけるマスト細胞の過剰活性化とそれに伴う炎症を抑える効果がある可能性があります。
11. 抗酸化物質を直接投与する。ビタミンC、グリシン、グルタチオン、セレン、N-アセチルシステインを文字通り静脈注射で体内に注入したり、ネブライザーで投与したりする。

これは完全なリストではありませんが、出発点にはなります。これらの物質と、COVID-19治療薬としての可能性については、リンク先の参考文献をぜひご覧ください。すでに多くの論文がこれらの物質の使用について推測しており、臨床試験もいくつか進行中です。

もしCOVID-19に感染した人々が、早期外来治療の一環として、これらの薬の組み合わせをすぐに服用し始めたら、彼らのほとんどは人工呼吸器を必要としなくなると私は確信している。

清算

さて、ここまで読んで、一体何を読んだのかと不思議に思われるかもしれません。メディアが国民に伝えてきた内容とは全く違いますよね？ニュースを見れば、次から次へと肺炎の話題が続きます。

COVID-19の現実は、ほとんどの人が考えているよりもはるかに複雑な症候群であり、地球上で最も聡明で優秀な何百人もの科学者を毎月困惑させているということです。

メディアはCOVID-19を「肺炎」と過小評価する一方で、新たな黒死病として過大評価し、国民の混乱、怒り、そして不満を招いています。このウイルスの正確なメカニズムにまで踏み込んだ科学志向のメディアはごくわずかです。

もし「自分で調べなかった」としたらどうなるか想像してみてください。COVID-19は、時に血栓を引き起こし、集中治療室に入院させる恐ろしい肺炎だと、ただ当然のこととして受け入れるしかなくなるでしょう。

ある時点で、意図的に知らされていないのではないかと疑わざるを得なくなります。

もしかしたら、もしかしたら、この危機を永遠に続けたいと思っている、とても邪悪な人たちがいるのかもしれません。もしかしたら、彼らはこの病気が実際に治療で成功することを望んでいないのかもしれません。

-スパルタカス